TRPML1
further suggest that the activation of MCOLN1 is required for the efficient fusion of autophagosomes with lysosomes (Figure 8A). LOF mutations of human MCOLN1 cause type IV mucolipidosis (ML-IV), which is a LSD with symptoms of neurodegeneration and muscular dystrophy [143], as well as abnormal lysosome and autolysosome function [144]. These data
-
Correction
- TRPML1 activator (MK6-83) reduced αSyn levels in PARK9 iPSC model and lactosylceramide levels in mucolipidosis type IV model.
- TRPML1 activator (ML-SA1) rescued L-BMAA induced motor neuron death (ALS model).
-
pipeline
- Libra
- TE : TFEB (nuclear) translocation but overall expression level isn’t altered. (their slide: in PD ↓ nuclear TFEB)
- Global protein degration? Macroautophay?
- Patient stratification
- Libra
Tottori univ collaboration GD
- Merck Acquires Calporta for TRPML1 A[gonist]
- Calporta’s approach is based on resear[ch]
- Haoxing Xu, Ph.D., at the University of [Michigan]
- From HP
- From HP
- From HP
- From patent: WO-2021094974
| In Olink? | Our 분석? | CSF Baseline | CSF Post-Ambroxol Tx | Serum baseline | Serum Post-Ambroxol Tx | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Lipid | GlcCer | ↑(~x3, p32) GlcCer (C18:0) cf) doce-dependency patter 고려시, C18:0 이 brain-responsible form (C16:0 and C24:1 are Plasma-responsible) | No change (?) | ||||
| GalSph | ↑ GalSph (tendency) | Not consistent | |||||
| BMP | = BMP (22:6) | No response | Planned 인듯 | Planned 인듯 ↓ | |||
| GlcSph | = 이지만 잘 보면 20200806_flash 고려하면 ↑, 20201204 REPORT 의 결론은 '증가경향' | Not consistent (p 28) | |||||
| aSyn (MSD) | Total aSyn | ↑ (X2-3) | No consistent response | 잘 기술 X | No consistent response | ||
| no correlation between CSF and serum-EV α-syn level | |||||||
| Proteomics (olink) | progranulin | = | |||||
| Cathepsin S | O (neu) | O | ↑ tau (trend), more increased in GD2/2.5 than in GD3 슬라이드에 없는데? | ↓ (X1.65) | Undetected | ||
| Cathepsin L1 | O (car) | O | No change 라는 거네? | ||||
| Cathepsin D | O (car) | O | No change 라는 거네? | ||||
| Cathepsin B | O (항목 x) | X | |||||
| Cathepsin Z | O (car) | O | |||||
| Cathepsin F | O (dev) | O | |||||
| Cathepsin O | O (met) | O | |||||
| Procathepsin H | O (met0) | O | |||||
| Cathepsin L2 | O (onc) | O | |||||
| LAMP2 | O (항목 x) | X | 이 중요한 걸 안 했네? | ||||
| LIMP2 (SCARB2) | O (neu) | O | ↑ (X1.74) | No response | ↑ (trend) | ↓ (1.53) | |
| Beclin | x | x | |||||
| P62 | X | x | |||||
| LC3 | X | X | |||||
| Hsp90 | o | X | |||||
| Hspb1 | o | o | |||||
| Hsc70 | O (항목 x) | x | 이 중요한 걸 안 했네? | ||||
| Heat shock protein β-1 (HSPB1) | O (car) | O | |||||
| Heat shock protein β-6 (HSPB6) | O (onc) | O | |||||
| Cytokine (Olink) | ↓ IL6 IL8, IFN-γ (control 군이 encephalomyelitis 라서 열나서 높은 듯) | ||||||
| CCL19 | ↑ | ||||||
| CCL3 | |||||||
| CSF GDvsCtrl | |||
|---|---|---|---|
| P value | P value summary | FC (Log2) | |
| IL8 | 0.0009 | *** | -3.75 |
| IL6 | 0.0001 | *** | -3.68 |
| TNFRSF4 | 0.0004 | *** | 1.09 |
| CD8A | 0.0004 | *** | 1.45 |
| ADA | 0.0004 | *** | 1.53 |
| CD40 | < 0.0001 | **** | 1.58 |
| Siglec-9 | 0.0006 | *** | 1.63 |
| SCARB2 | 0.0004 | *** | 1.74 |
| EPM | < 0.0001 | **** | 1.82 |
| FLM-1 | 0.0002 | *** | 2.19 |
| DCP1 | < 0.0001 | **** | 2.28 |
| CSR1 | 0.0006 | *** | 2.34 |
| CNU | 0.0002 | *** | 2.55 |
| CCL19 | < 0.0001 | **** | 3.32 |
Catecholamine pathway
| Tyrosine hydroxylase | AADC (DOPA decarboxylase, DDCI, tryptophan decarboxylase, and 5-hydroxytryptophan decarboxylase) | DBH | PNMT | |||||
| Tyrosine | → | L-Dopa | → | Dopamine | → | norepinephrine | → | EPINEPHRINE |
VMAT
- cxliv) Synaptic vesicle 의 membrane 에 낑겨 있으면서, monoamine 들을 (dopamine, serotonin, norepinephrine, epinephrine, and histamin) cytosol 로부터 vesicle 내로 끌어들임.
xliv) outside BBB
- a. ↓ conversion of levodopa
- i. To dopamine by AADC (=DDC (dopamine decarboxylase))
- Carbidopa 는 AADC를 inhibit (→ striatum밖에서 L-Dopa가 dopamine으로 바뀌지 않고, striatum으로 들어가도록)
- Cf: Carbidopa + levodopa: sinemet
- Benserazide
- Cf) benserazide + levodopa: madopar (Roche w 한독, 4-6회/일)
- ii. To 3-OMD by Catechol-O-methyltransferase (COMT)
- Entacapone: up to 8 times a day
- Tolcapone
- Opicapone (Ongentys): QD
- iii. Cf) Stalevo (novartis, once daily or multiple dosing if needed): Carbidopa + levodopa + entacapone
- i. To dopamine by AADC (=DDC (dopamine decarboxylase))
striatum
- b. levodopa
- 흔히 식사와 더불어(치료 시작하는 초기에 흔히 나타나는 위장관 부작용을 방지하기 위하여) 경구로 하루에 3회 혹은 4회 나누어 투여한다. 용법은 항상 저 용량(low doses)을 가지고 시작하는 것이 좋으며, 증상적 경감이 일어날 때까지 1-2주일 간격으로 천천히 증량하여 적정화시킨다. 레보도파는 항상 장기간 사용의 합병증을 방지하기 위하여 가능한 가장 적은 용량을 유지하는 것이 좋다.
- Dose
- i. Initial
-
- 200-300mg/day
-
- 아무리 심한 환자라도 800mg/day
-
- i. Initial
- Long-term complications
- 50% of patients in 5 years
- Type
-
- Wearing-off
- a. 점차적으로 투약에 의한 이득기간의 단축
- b. 기전
- i. ↓presynaptic neuron 수 → ↓L-dopa 저장력 감소 → L-dopa 가 뇌로 이동하는 속도에 의존적이게 됨
-
Uncertain Spans
- ‘Tottori univ collaboration GD’ 슬라이드 우측 ‘Merck Acquires Calporta…’ / ‘Calporta’s approach is based on resear[ch]’ / ‘Haoxing Xu, Ph.D., at the University of [Michigan]’ 줄은 슬라이드 우측 단이 사진 좌단에서 잘려, 괄호 안 단어는 시각 추정. 원문 확정 불가.
- CSF GDvsCtrl 표의 일부 row 라벨(EPM, FLM-1, DCP1, CSR1, CNU)은 Olink panel 약어이며 사진에서 좌측 줄임 표기되어 있어 표기를 그대로 옮겼다. 정확한 풀네임 매핑 미확정.
- aSyn (MSD) 행 ‘no correlation between CSF and serum-EV α-syn level’은 어느 컬럼 범위인지 시각적으로 명확하지 않아 4개 본문 컬럼을 colspan으로 묶었다.
- 페이지 하단 ‘1. Wearing-off / b. 기전 / i. ↓presynaptic neuron 수 → ↓L-dopa 저장력 감소 → L-dopa 가 뇌로 이동하는 속도에 의존적이게 됨’은 사진 하단 모서리에 걸쳐 있어 다음 페이지로 이어진다.